侵权投诉
订阅
纠错
加入自媒体

从“大炮打蚊子”到精准医疗:肿瘤治疗的进化

2020-11-13 15:05
亿欧网
关注

“我从来不敢跟晚期肺癌病人说他可以停止治疗,但我会鼓励病人好好坚持免疫治疗,(在治疗效果很好的情况下)或许过了两年可以考虑让他停药。 ”11月7日,在进博会默沙东组织的一场圆桌论坛中,北京协和医院呼吸与危重症医学科主任张力教授这样说道。

由于发病率呈持续上升态势,癌症已经成为中国五类高发疾病之一。根据Global Cancer Observatory的数据,目前在中国平均每10分钟就有55人死于癌症;全球约有50%的胃癌、肝癌和食道癌病例来自中国。

面对日趋严峻的患癌现状,目前主要的肿瘤治疗方式仍然是手术、放疗和化疗。但随着对癌症的理解日渐深入,人类在不断地开发更多的治癌“利器”——靶向治疗、免疫疗法成为“种子选手”。

具体而言,自 2002 年首个小分子靶向药伊马替尼上市为起点, 随后平均每年有 1-2 个小分子靶向药上市,作用靶点也从 Bcr-Abl 扩展到 EGFR、ALK、VEGFR 及多靶点作用。

目前小分子靶向药研发竞争格局激烈,主要集中在 EGFR 抑制剂、ALK 抑制剂和多靶点抑制剂上。根据中信证券的报告,EGFR 抑制剂已进入第三代研发竞争阶段,明星品种奥希替尼的厂商阿斯利康成最大赢家,而贝达药业是国产赢家。

近年来,免疫疗法也正在崛起。2018年,美国科学家詹姆斯·艾利森和日本医学家本庶佑因在肿瘤免疫疗法(IO)上作出了开拓性贡献而获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。他们发现,免疫疗法可阻止癌细胞对T细胞的控制,免疫系统随即恢复对肿瘤的查杀。

在一众免疫检查点之中,PD-1成为“众星捧月般”的存在。癌细胞表面的PD-1和T细胞表面的PD-1结合会使T细胞凋亡瓦解,阻断PD-1成为消灭癌症的新方法。

而PD-1抑制剂也成为近年来备受关注的生物药之一。截至目前,NMPA(国家药监局)先后批准上市了 6 款 PD-1 单抗,其中2款为进口分别为帕博利珠单抗(Keytruda,默沙东)和纳武利尤单抗(Opdivo,BMS),4款为国产分别为特瑞普利单抗(君实生物)、信迪利单抗(信达生物)、卡瑞利珠单抗(恒瑞医药)和替雷利珠单抗(百济神州)。而国内“扎堆”研发PD-1免疫检查点的趋势愈演愈烈,公开资料显示目前国内有160多家企业都在研发同类药物。

从“大炮打蚊子”到精准医疗:肿瘤治疗的进化

在北京大学国际医院副院长、肿瘤中心主任梁军教授看来,肿瘤治疗目前经历了三个阶段:第一阶段是化疗,第二阶段是靶向治疗,第三阶段是免疫治疗。“免疫治疗,可以说是把肿瘤治疗发挥到了登峰造极的阶段。”他表示。

化学疗法是一种标准有效的传统治疗方法,它能靶向杀灭快速分裂的癌细胞,但是化疗也会损伤健康细胞,尤其是增殖旺盛的细胞(如骨髓、胃肠道上皮、头发根部)也具有抑制、杀伤作用,造成“杀敌一千自损八百”的后果。此外,机体对化疗药物的耐药性也使其疗效进一步降低。

但是如果因为化疗的种种副作用,而直接“去化疗”则是不现实的。“化疗在肿瘤治疗中功不可没,去掉是不可能的,应该思考如何改进。”张力举了治疗乳腺癌的靶向药赫赛汀的例子。赫赛汀中插入了一个拓扑异构酶(肿瘤化疗的重要靶点)抑制剂,它会随着靶向药达到肿瘤细胞后释放。“这就克服了传统化疗’大炮打蚊子’的现象,因此除去化疗负面的影响是努力的方向。”

而靶向治疗靶则是通过药物抑制肿瘤发生、发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的一种治疗手段。具体而言即通过抑制酪氨酸激酶(肿瘤细胞的上皮生长因子受体)这个靶点,减少血管形成,抑制肿瘤细胞生长,诱导肿瘤细胞死亡,从而杀伤肺肿瘤细胞。

以肺癌为例,分子靶向治疗已经成为肺癌慢病化的关键。张力认为,两三年后,可能免疫治疗将是肺癌慢性化的第一推动力。

和前两者相比,免疫疗法致力于击破癌症的生存策略。“免疫治疗是找到肿瘤(治疗)的根本了,(肿瘤的出现)实际上是免疫出了问题,随后基因、细胞、组织和脏器才连续出现问题。”张力解释。

默沙东的中国免疫治疗“棋局”

在进博会上,默沙东中国研发中心临床研究助理副总裁吴健宇介绍,默沙东在中国有超过60项临床研究项目,涉及18种肿瘤。其中,K药在中国获批了五项适应症,分别针对黑色素瘤、肺癌、食管癌。其中肺癌的适应症有三个,均针对非小细胞肺癌,两种适应症为联合治疗,一种为单药治疗。

就全球而言,K药获批的适应症已达到27个,涉及16类瘤种以及2个不限癌种,它是获批适应症最多的PD-1单抗。据著名的投资机构EvaluatePharma分析, 2024年K药将成为最畅销的肿瘤药物,年销售额达到126.8亿美元。

实际上,国内很早就开启了肿瘤的免疫治疗。

“国内病人(从临床研究开始算)用到这个药,已经有近十年的时间。”张力教授表示,值得注意的是,东方人在PD-(L)1抑制剂的临床数据上优于全球,在吉林省肿瘤医院的程颖教授牵头的KEYNOTE-407项目(K药联合化疗一线治疗转移性鳞状NSCLC)中,中国亚组的数据比全球要好。

可以看出,K药与化疗的联合正是肿瘤治疗的一次“新旧互补”。正是因为看到PD-1抑制剂的广阔应用场景,目前国内该领域市场处于“厮杀”状态。

在头部企业抢先获得先发优势后,适应症尤其是大适应症成为竞争的焦点。此外,随着医保谈判快速推进,今年的PD-1市场可谓战况激烈,据统计8款PD-(L)1产品都进入到新一轮的医保谈判目录。

面对这样的竞争现状,吴健宇对亿欧大健康表示,默沙东的K药在国内采取组合型战略——更多、更快、更新:

更多——不仅仅涉及晚期的、末线的病人,还有利用联合化疗和新的靶点药物来推向一线病人;同时还有辅助和新辅助,也为早期病人、手术期的病人,发起更多临床实验;

更新——联合多个靶点、像CTLA-4 和HIF-2α(2019年获得诺奖的靶点)等创新靶点、PARP抑制剂、VEGFR抑制剂、化疗等;

更快——参加全球同步研发,争取缩短在全球第一个批准和中国批准的时限。

在瘤种的布局上,自2015年起,默沙东中国研发中心制定的战略措施是“四大一小”:“小”指的的是黑色素瘤,尽管该瘤种很少受到关注,但实际治疗需求很高;“四大”是指在中国和亚洲高发的四类肿瘤——肺癌、胃癌、肝癌和食管癌。

下道“曙光”:不是“有病治病”而是“不得病”

不久前,英国《自然》杂志报道称,免疫疗法现在是癌症治疗的支柱。“目前来看,肿瘤治疗的最大突破将是免疫治疗。”梁军表示,多年来肿瘤治疗的重点都集中在“有病治病”上,但“能不能不得病”才是最关键。

未来预防性癌症疫苗将是肿瘤治疗的一个重大方向。癌症疫苗分为预防性疫苗和治疗性疫苗。其中,HPV疫苗是目前进展较快的癌症预防性疫苗,它能预防人乳头瘤病毒感染。已有临床数据证实,某些HPV亚型与宫颈癌、阴道癌、肛门癌等有关。

目前已上市的HPV疫苗主要分为三种——二价、四价和九价,默沙东坐拥四价和九价HPV疫苗。谈及这类疫苗的研发进展,吴健宇透露,目前研究发现,HPV疫苗对HPV相关的头颈癌也有预防作用,但该适应症还未在国内获批。除了癌症预防性疫苗,在默沙东管线中,也有癌症治疗性疫苗和mRNA癌症疫苗。

近日,致力于开发mRNA疫苗和疗法的Moderna公司宣布,该公司开发的个体化癌症疫苗mRNA-4157在早期临床试验中获得积极结果。mRNA-4157与K药联用治疗HPV阴性的头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者的 I 期临床试验,达到了50%(5/10)的总缓解率(ORR)和9.8个月的中位无进展生存期(mPFS)。以前发布的Keytruda单药治疗的ORR为14.6%,mPFS为2.0个月。这一结果进一步展示了mRNA疫苗在预防传染病以外,同时具有治疗癌症的潜力。

事实上,癌症疫苗的研发并不简单。曾于2012年在美国研发治疗性疫苗的吴健宇坦言,肿瘤疫苗仅药学方面的研究就有很多挑战,比如能让人体产生很好的免疫反应方法、与免疫治疗药物联用的最佳时机、不同病人的选择等。

“癌症疫苗不仅指的是通过打针产生抗体预防疾病,而且还要与免疫药物、靶向药物联用发挥作用。”梁军补充说。据了解,默沙东的部分疫苗也将与免疫治疗开展更多联用。

除了癌症的预防,在癌症治疗上仍有很多亟需补足的“功课”。NGS癌症伴随诊断检测就是其中之一。伴随诊断测试不仅能检测分子靶标,还能监视药物在治疗过程中的脱靶现象,预测药物的不良反应及潜在毒性,起到很好的用药指导作用。

而目前国内NGS癌症伴随诊断渗透率较低,这主要源于医生的意识不高和靶向治疗的可用性有限。根据兴业证券发布的研报,2019年中国仅有6.4%的晚期癌症患者和被建议进行癌症基因分型检测的癌症患者采用NGS癌症伴随诊断检测,而美国这一比例为 23.5%。

在药物研发方面,梁军教授表示,原发耐药的驱动基因也将是未来的研究方向。此外,人工智能技术有望加速药物研发历程,快速寻找靶点。

作者:秘丛丛    

声明: 本文系OFweek根据授权转载自其它媒体或授权刊载,目的在于信息传递,并不代表本站赞同其观点和对其真实性负责,如有新闻稿件和图片作品的内容、版权以及其它问题的,请联系我们。

发表评论

0条评论,0人参与

请输入评论内容...

请输入评论/评论长度6~500个字

您提交的评论过于频繁,请输入验证码继续

暂无评论

暂无评论

文章纠错
x
*文字标题:
*纠错内容:
联系邮箱:
*验 证 码: